2012年,人类被不知名病䓯感染,纽约成为一座空城。Robert Neville(Will Smith 饰)是为军方服务的科学家,也是对病䓯有免疫力的幸存者。白天,他带着狗Sam在街道上寻找食物,用广播寻找幸存者,在实验室里研究治愈病䓯的方法;晚上,他只能躲在屋子里,因为那些感染病䓯而没有死亡的人们,成为了“夜魔”只能夜晚出来活动,丧失理智,会攻击所有的人。
某天,Sam也感染病䓯死去,Robert Neville陷入了前所未有的孤独。当他准备和“夜魔”们同归于尽的时候,另外一个幸存者Anna(Alice Braga 饰)救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者,但是固执的Robert Neville却坚持守在纽约。
又一个晚上,“夜魔”攻击Robert Neville的住所,此时他的研究已经获得成功,但是只有坚持到天亮,人类才能得以延存。街上虽然空旷而静谧,却很凌乱,坏掉的车辆横在街心,被啃得只剩下骨架的人类骸骨,S乱时,人们丢下的各种物品,偶尔一阵微风吹过,吹起几张废纸和几个被人丢弃的塑料袋。